EVALUATION DE LA PRATIQUE DE LA CHIMIOPROPHYLAXIE PRIMAIRE A L’ISONIAZIDE A BAMAKO ET KATI. MALI.

Traoré AM¹, Dabo G¹, Sy D², Sylla D³, Ngo Mandeng MM¹, Sanguisso K², Traoré M⁵, Cissé T¹, Kaya – Soukho A², Toloba Y⁴,Traoré HA², Minta DK¹.

1 : Service des Maladies infectieuses, CHU du Point G. Bamako. Mali.
2 : Service de Médecine Interne, CHU du Point G. Bamako. Mali.
3 : Service de Médecine, CHU Hôpital du Mali. Bamako. Mali.
4 : Service de phtysio-pneumologie, CHU du point G. Bamako. Mali.
5 : Programme national de lutte contre la tuberculose/DNS. Bamako.Mali

BmoVol1747 192227

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Résumé
Objectif : Evaluer le niveau d’intervention et d’application de la chimioprophylaxie primaire à l’isoniazide (CPI).
Méthodologie : Etude transversale, descriptive à collecte prospective, conduite dans les services de prise en charge mixte de patients tuberculeux et des PvVIH du district de Bamako et du CHU de Kati durant 7 mois.
Résultats : Notre échantillon comptait 22 médecins généralistes, 15 médecins en spécialisation et 13 spécialistes d’organe. Leur durée moyenne d’expertise dans la gestion de TB était 5,2 ± 3,0 ans [0-12] ans et 4,5 ± 2,7 [0 – 11] ans pour la co-infection TB-VIH. Les prescripteurs admettaient à 96%, l’existence de la politique CPI, alors que 46% ignoraient l’existence d’un acte administratif pour la mise en oeuvre de la CPI. La description exacte des critères cliniques de mise sous INH était connue par 2%. Les prescripteurs reconnaissaient la disponibilité d’isoniazide dans leur structure dans 52% des cas, mais ne pratiquaient la CPI que dans 50%. La maîtrise correcte de la posologie de l’INH chez les enfants était notée chez 22% des médecins, contre 16% pour les adultes. La non adhésion à la CPI était liée à la crainte du risque d’évolution de la forme latente vers la TB-maladie pour 28% des prescripteurs et 68% exprimaient la crainte d’effets secondaires.
Conclusion : l’administration de la chimio prophylaxie primaire à l’INH (CPI) connait peu de progrès dans nos structures. L’initiation d’une stratégie de formation et d’information du personnel médical, permettrait d’optimiser l’application de la CPI.

Mots clés : chimioprophylaxie primaire, Isoniazide, tuberculose latente, PvVIH, co-infection

Summary
Objective: to evaluate the level of intervention and application of isoniazid primary chemoprophylaxis (IPC) recommendation.
Method: It concern a transversal and prospective study associated with prospective collect of variables. The study was conduct in the mixted care centers of TB patients and PLHIV of different levels of health pyramid i n the district of Bamako and CHU of Kati. Duration of study was 7 months. The study population included generalist physician and specialist practicing in the context of HIV infection and/or TB.
Results: Our sample counted 22 generalists’ physicians, 15 physicians in study of specialization. Their average duration about TB management expertise was 5.2 years ± 3.0 [0-12] years and 4.5 ± 2.7 [0 – 11] years concerning co-infection TB-VIH management. Prescribers admitted t o 9 6% t he e xistence o f t he I CP policy. T hey were unaware of the existence of an administrative act implementing the ICP (46%). The exact description of the criteria of putting in INH was know by 2%. Prescribers recognized the availability of INH in their center in 52%, but practiced ICP in 50%.The correct control of the dosage of INH in children was noted in 22% and 16% as to dosage of adult. The non-adherence to ICP practice was related to fear of progression the risk of the latent form of TB toward TB disease 28% of prescribers and 68% expressed the occurrence of side effects. Conclusion: The ICP administration is making little progress in our structure. The initiative of a strategy of training and information of medical staff would be a possibility to optimize CPI application.
Keywords : chimioprophylaxie primaire, Isoniazide, Tuberculose latente, PVVIH. Latent tuberculosis, coinfection

Introduction
La tuberculose (TB), une maladie infectieuse due au complexe Mycobactérium tuberculosis est la deuxième maladie infectieuse dans le monde, responsable d’un grand nombre de décès chez la population a dulte, a près l e V IH e t l e S IDA [ 1]. A l’échelle mondiale, la tuberculose est l’une des 10 principales causes de décès et la principale cause de décès dû à un agent infectieux unique [2]. Le nombre de nouveaux cas dans le monde était estimé à 10 millions de personnes. La tuberculose était responsable du décès de 1,3 million de personnes au sein de la population non infectée par le VIH et 300 000 décès supplémentaires chez les sujets infectés par le VIH [2].
Au sein de la population hébergeant une infection latente de la TB ou une nouvelle infection à Mycobacterium tuberculosis, le VIH constitue le facteur le plus impliqué dans l’évolution vers la TB maladie. Ainsi le risque de développer la tuberculose maladie est estimée à 20 à 37 fois plus dans cette population [3]. Les principales interventions visant à prévenir les nouvelles infections et leur évolution vers une tuberculose déclarée reste le traitement des infections tuberculeuses latentes et l’administration du vaccin BCG [2].
Le traitement préventif primaire à l’isoniazide (TPI) est une des interventions de santé publique recommandée contre la survenue de la TB maladie chez les PvVIH. Cette recommandation remonte à 1998 par l ’OMS e t l ’ONUSIDA, q ui l ’ont i nscrit dans une stratégie de soins complets du sida [4]. Ce qui motiva son inscription dans de nombreuses lignes directrices des différents programmes de lutte [5,6].
Fort du bénéfice de cette chimioprophylaxie primaire, le Mali ratifia ainsi les grandes déclarations et conventions internationales visant l’amélioration de la prise en charge des PvVIH, notamment les objectifs du Millénaire. Pour atteindre cet objectif d’ici 2020, les efforts du pays portent sur l’accès universel au traitement Antirétroviral des sujets VIH positifs et la réduction de moitié des décès imputables à la tuberculose chez cette population spécifique. La stratégie d’intervention appropriée par rapport à cet objectif est la prophylaxie à l’isoniazide(INH) chez les PvVIH dans le cadre de l’accès universel aux traitements, aux soins et au soutien [7]. Une note technique élaborée par la structure technique de lutte contre le VIH du département du Ministère de la santé fut élaborée et portée à la connaissance des praticiens depuis 3 ans [7].
Notre objectif était d’évaluer le niveau d’intervention et d’application de la recommandation afin de faire des propositions à la structure technique ayant la charge des gestions des cas de co-infection VIH-TB.

Méthodologie
Notre étude a été conduite dans les services de prise en charge mixte des tuberculeux et des PvVIH des centres hospitaliers universitaires (CHU) du Point G, Gabriel Toure, de l’hôpital du Mali et du Centre National d’Appui à la lutte contre la Maladie (CNAM) à Bamako et aussi à Kati dans le CHU Pr Bocar Sidy SALL. Les unités dédiées à la TB et aux PvVIH des centres de santé de référence (CSRéf) des communes I, II, III, IV, V, VI dans le district de Bamako (Correspondant au 2e niveau de la pyramide sanitaire du Mali) et Le CESAC (Centre d’Ecoute de Soins et d’Accompagnement Communautaire des PVVIH) de niveau 2 de la pyramide sanitaire, ont servi aussi de site d’étude.
Notre étude était de type transversale, descriptive à collecte prospective, à un seul passage, couvrant une période de 7 mois.
La population d’étude était faite de médecins généralistes et médecins spécialistes d’organes exerçant dans le cadre de la prise en charge mixte de l’infection à VIH e t d e l a T B. D u f ait d e l a r areté d’études traitant de la question, nous avons effectué un échantillonnage exhaustif pour obtenir une idée de la fréquence. Seuls ont été concernés, les professionnels répondant aux critères de population d’étude, présents au moment de notre passage sur les sites d’étude et acceptant d’administrer notre questionnaire.
Le formulaire de questionnaire a permis un interrogatoire individuel de la population d’étude répondant aux critères de choix. Il s’agissait des questions de types ouvert et fermé. Les réponses collectées ont servi à l’analyse du contenu de fiches d’enquête et à la transcription des informations recueillies.
Les variables ont été saisies sur Excel. Les variables qualitatives ont été décrites par les effectifs et les pourcentages des modalités et les variables quantitatives par la moyenne, la médiane et l’écarttype. Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SPSS 22.0.

Résultats
Notre étude a porté sur un total de 50 praticiens sensés disposer de suffisamment d’aptitude à la prise en charge mixte de la TB et de l’infection par le VIH ayant accepté la participation à l’étude et 25 praticiens l’ayant refusé. La population d’étude se répartissait entre 22 médecins généralistes, 15 médecins inscrits en diplôme d’études spéciales (DES) et 13 médecins spécialistes. Les spécialités concernées étaient la pneumologie, la médecine interne, l’hépatogastro-entérologie, la pédiatrie et les maladies infectieuses. L’âge moyen des enquêtés était de 35,2 ± 4,4 ans [27- 48] ans.
Les praticiens enquêtés étaient des hospitaliers en majorité (52%), ceux exerçant dans les CSRef représentaient 30% et 4% au CESAC. Les praticiens comptaient à leur actif 5ans d’expérience dans la gestion de patients tuberculeux (42%) et dans la gestion de patients co-infectés VIH –TB (58%). La proportion qui comptait 5 ans ou plus était de 58% et 42% respectivement dans la gestion de patients tuberculeux et de patients co-infectés TB-VIH. La durée moyenne de gestion de patients a été 5,2 ± 3,0 ans [0-12] et 4,5 ± 2,7 [0 – 11] ans respectivement en matière de tuberculose et de co-infection TB-VIH.
L’évaluation des définitions de la TB maladie, de la TB latente, et de la notion de contage TB ont été rapportés dans le tableau I. Tous les sujets admettaient l’existence de populations à risque de la tuberculose.

Tableau I: les Praticiens selon les résultats d’évaluations des définitions relatives à la tuberculose données

Les populations à risque les plus citées étaient les PvVIH (98%), les prisonniers (84%), diabétiques (76%), les malades du cancer (64%), sujets âgés (52%), jeunes enfants (63%), et le risque reconnu équivalent pour toutes les populations (12%), risque equivalent pour tous les âges en cas de malnutrition(12%), risque équivalent pour toutes les categories d’adulte(8%) et pour les agents de santé (8%). Les prescripteurs à 96% admettaient l’existence de la politique de chimioprohylaxie primaire à l’isoniazide (CPI). Mais ils ignoraient l’existence d’une note administrative du département de la santé invitant à la mise en oeuvre de la CPI (46%). Un seul était capable de définir correctement la CPI. Les prescripteurs reconnaissaient la disponibilité de molécules d’isoniazide dans leur structure dans 52%. Les résultats de l’évaluation de la maîtrise posologique de l’INH au cours de la CPI ont été transcrits dans le tableau II.

Tableau II : Les praticiens selon leur niveau de maîtrise de la posologie de l’INH au cours de la CPI

Un seul prescripteur était capable de citer  correctement les éléments cliniques à dépister avant toute initiation de CPI et 14 prescripteurs le savaient de la manière assez correcte (28%). Par ailleurs, 68% des praticiens exprimaient une préoccupation à la survenue d’effets secondaires à la prise de l’isoniazide et 60% réclamaient un accompagnement par un bilan clinico-biologique de suivi pendant la phase de chimio-prévention.
Les caractéristiques générales de la conception pratique de la CPI à l’INH dans nos sites d’études ont été notées dans le tableau III. Les prescripteurs ont formulé des recommandations rapportés dans le tableau IV.

Discussion
La recommandation de la chimioprophylaxie primaire antituberculeuse (CPI) reste peu utilisée à l’échelle mondiale [7] et notamment au Mali. Notre travail en fait une parfaite illustration. Dans le but de mieux rassurer le praticien, il fut élaboré une fiche technique de mise en oeuvre de la CPI et diffusée largement dans le pays par les services techniques chargés de la gestion de la tuberculose et de l’infection par le VIH.

Tableau III: Caractéristiques générales de la conception pratique de la chimioprophylaxie primaire à l’isoniazide.

Tableau IV : Les recommandations des praticiens conditionnant la réussite du programme de la CPI

Le faible échantillonnage noté était lié au refus de  participation de certains médecins et leur désir de répondre à des questions de manière sélective. Ainsi, 50 prescripteurs participaient à l’étude et 25 opposèrent un refus sur la base d’arguments peu crédibles.
L’âge moyen des prescripteurs était de 35,2 ± 4,4 ans avec des extrêmes de 27 et 48 ans avec une prédominance de la tranche d’âge de 30 à 39 ans. Ce résultat est semblable à celui de Kodjoh N et al. au Benin en 2009 qui était de 32,6 ± 8,4 ans rapporté au cours d’une étude portant sur la connaissance, attitude et pratique des médecins généralistes dans la prise en charge des malades atteins atteints de l’hépatite C au Benin [8]. Les praticiens étaient des hospitaliers en majorité (52%). Il s’agissait de 15 médecins inscrits en DES et 13 médecins spécialistes. La faible participation des spécialistes confirmés disposant de plusieurs années d’expérience est due à leur refus par ignorance de la CPI. Les réponses enregistrées étaient dans 48% issues des prescripteurs en activité au CHU du Point- G qui abrite les seuls services de Pneumologie, de Maladies infectieuses et de Médecine interne du pays, dont une des missions est la prise en charge mixte de la tuberculose et de la co-infection TB-VIH. Malgré les années d’expérience dans la gestion de la tuberculose et la coïnfection TB-VIH, les définitions énoncées de TB maladies, de TB latente ne furent correctes que dans 6% des cas respectivement.
La politique nationale de prise en charge de la TB déjà dans sa composante préventive recommandait d’appliquer la chimioprophylaxie chez les enfants de moins de 5 ans et les PVVIH en contact d’un patient atteint de tuberculose pulmonaire à bacilloscopie positive. Spécifiquement au profit des PVVIH, la structure technique en charge de la prise en charge du VIH du Ministère chargé de la santé a initié une note technique d’initiation systématique de la CPI au regard de la timidité constatée dans les différents rapports d’activité annuels émanant des centres de prise en charge de PvVIH. Nos résultats dénotaient que la CPI n’est pas rentrée dans les habitudes malgré la reconnaissance par 54% des prescripteurs de l’existence de la recommandation nationale de sa mise en oeuvre chez ce groupe spécifique. Il se pose la question de la non-adhésion des praticiens à la CPI malgré les recommandations de l’OMS, justifiées par plusieurs travaux [9,10]. Deux pour cent (2%) étaient capables de citer les critères cliniques à rechercher avant toute initiation de CPI. En effet, ceux qui ne présentent aucun des symptômes de toux, de fièvre, de perte de poids ou de transpiration nocturne ont peu de risques d’être atteints de tuberculose évolutive et un traitement préventif à l’isoniazide pourrait leur être proposé [11]. La posologie correcte de l’INH était connue par 22% des prescripteurs chez les adultes versus 16% chez les enfants. Dans notre série, 50% (25 prescripteurs) reconnaissaient appliquer la CPI. Ce qui parait relativement insuffisant comparé aux 42 pays dont le Botswana, l’Afrique du Sud, le Mozambique, l’Ethiopie et les Etats-Unis qui utilisent le traitement préventif à l’isoniazide pour les PVVIH. De 2005 à 2007, la pratique du CPI est passée de 26000 personnes dans 10 pays à 29000 dans 42 pays [12]. Seul 88% de notre série était convaincu du bénéfice préventif, malgré les résultats concordant sur le bénéfice rapporté par plusieurs travaux. Une étude Haïtienne démontrait le rôle de la CPI dans la réduction significative de passage à la TB-maladie au cours du VIH et sida [12]. Le risque de décès par maladie a été noté plus important, dans le groupe de patients ne recevant pas de CPI versus ceux sous CPI [9]. En Tanzanie, dans les centres de prise en charge du VIH de la région de Dar es Salam de 2011- 2014, une étude rétrospective de cohorte comparant les sujet sous CPI à l’isoniazide versus sans CPI, a rapporté un taux d’incidence de 48% de TB plus faible chez les patients sous CPI versus non ITP (avec une incidence globale de 2,7/100 personnes – années), confirmant ainsi le bénéfice de la chimioprophylaxie primaire à l’isoniazide chez les adultes vivant avec le VIH dans un objectif de reduction de l’incidence de la TB [13]. L’initiation de la CPI seule ou en association avec la trithérapie ARV garde tout son bénéfice dans la réduction de l’incidence de la TB chez les PVVIH. L’initiation simultanée avec la trithérapie ARV ou avant l’initiation de la trithérapie ARV serait sans aucun danger selon une étude éthiopienne [14]. Dans une étude africaine, il a été démontré le bénéfice additif de l’initiation simultanée des ARV et de la CPI [9].
Le doute de l’efficacité a été un obstacle à l’application de la CPI. Dans 40% des cas, les prescripteurs rapportaient ignorer les directives à suivre pour s’approvisionner en molécule d’INH, donc la question du schéma directeur d’approvisionnement était aussi mise en cause. Les neuropathies liées à l’INH constituaient une préoccupation pour 28% des prescripteurs. En effet au Sénégal, 3,4% avaient signalé des signes de toxicité neurologique et digestive de grade léger principalement [15]. L’effectivité d’un bilan de suivi clinico-biologique permettrait de rassurer, selon 60% des prescripteurs. Une élévation transitoire des aminotransferases chez 10 à 20 % des patients a été rapportée et le risque de développer une hépatite était minime. Les mêmes auteurs invitaient à l’institution de mesures hygiéno-diététiques [16]. Les résultats d’une étude rétrospective Nigériane, avec une population de 509 patients sous CPI sur une durée moyenne de 148 jours [43-139] jours, ont notifié des effets indésirables à type d’hépato toxicité définie comme une élévation des enzymes hépatiques, entrainant un arrêt de la CPI, chez 62 patients (6,6%) après une durée médiane de 84 [1-149] jours. L’incidence des effets indésirables était de 20,5%/100 personne –année [17]. Les mêmes auteurs, en dépit des possibles effets indésirables, soutiennent la CPI dans les pays à haute prévalence et d e risque important d e transmission d e T B. I ls recommandaient une vigilance de la surveillance des enzymes hépatiques au cours de la CPI [17]. Il n’y a pas de différence statistique quant à l’émergence d’effets indésirables entre les stratégies (avec CPI et sans CPI) notamment de grade 3 et grade 4, dans la cohorte africaine de Côte d’Ivoire [9]. Un des arguments de réticence évoqués par certains enquêtés, restait le risque de chimiorésistance attachée à une monothérapie pour une période relativement longue (6 mois), mais aussi 28% déclaraient douter de l’efficacité chimioprophylactique d’une monothérapie vis –vis de M. tuberculosis. Les recommandations les plus pertinentes à pour la promotion de la CPI faites par les enquêtés, restaient la disponibilité de l’INH au même endroit que les autres produits anti-VIH, la dotation en moyens diagnostiques permettant à priori d’éliminer une TB évolutive, l’élimination du conflit de leadership entre les structures techniques de lutte contre le VIH et la structure technique de prise en charge de la TB.

Conclusion
La mise en oeuvre de la chimioprophylaxie à l’INH connait peu de progrès en dépit du bénéfice lié à sa pratique. Une formation académique modulaire combinée au renforcement des capacités des praticiens sur la question restent les seuls moyens en dehors des actes administratifs de mise en oeuvre.

Références