LEUCEMIE/LYMPHOME T DE L’ADULTE HTLV 1+, UNE REALITE AU GABON

Igala M¹, Ledaga LE¹, Kouegnigan Rérambhia L², Ntsame Ngoua S¹, Ntoutoume Sima F³, Biye Cheme S¹, Diop Lacombe Lamine S⁴, Iba Ba J¹, Boguikoumba JB¹.

1- Service de Médecine Interne CHU Libreville
2- Laboratoire d’hématologie, CHU Libreville
3- Laboratoire d’anatomie pathologie, CHU Libreville
4- Institut d’oncologie, HIAA Akanda

Auteur correspondant: Igala Marielle, Service de Médecine interne, CHU Libreville – Gabon;
tel:00241.05.32.64.80; e-mail : marieligalase@yahoo.fr

BmoVol1746 195660

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Résumé

Introduction: Le human T cell leukemia/ lymphoma virus type 1 ou HTLV1 est un oncovirus décrit chez l’homme en 1980. Il est responsable de deux principales affections: la paraplégie spastique tropicale et la leucémie/lymphome T de l’adulte (ATLL). Au Gabon le virus est connu depuis les années 1980. Sa prévalence chez l’adulte est estimée à environ 5 à 7,1% dans la population urbaine et 10% dans la population rurale.

Objectif: Rapporter, plus de 25 ans après les premières publications trois observations de leucémie/lymphome T de l’adulte HTLV1+, chez des sujets de nationalité gabonaise dont les manifestations cliniques et biologiques reprenaient trois des sous types de la maladie.

Patients et methods: Trois patients tous originaires du sud-est du pays ont été hospitalisés pour une fièvre avec hyperleucocytose pour le premier, des lésions cutanées pour le deuxième et de l’association hyperleucocytose lésions maculo-papuleuses pour le dernier.

Résultats: Les investigations cliniques et biologiques ont permis de conclure à la forme leucémie aiguë avec lésions cutanées et hypercalcémie paranéoplasique, la forme chronique et au sous type lymphomateux.

Conclusion: L’ATLL est une hémopathie maligne de gravité variable due à l’HTLV1, virus endémique au Gabon à rechercher systématiquement devant les lympho-proliférations T.

Mots clés: Leucémie/lymphome T de l’adulte, Human T cell leukemia/lymphoma, Gabon

Abstract

Introduction: Human T cell leukemia / lymphoma virus type 1 or HTLV1 is an oncovirus described in humans in 1980. It is responsible for two major diseases: tropical spastic paraplegia and adult leukemia / T lymphoma (ATLL). In Gabon, the virus has been known since the 1980s. Its prevalence in adults is estimated at around 5 to 7.1% in the urban population and 10% in the rural population.

Objective: To report, more than 25 years after the first publications, three observations of leukemia / T lymphoma of the adult HTLV1 +, in subjects of Gabonese nationality whose clinical and biological manifestations took up three subtypes of the disease.

Patients and methods: Three patients with south-east of the country origin, were hospitalized for a fever with leukocytosis for the first, skin lesions for the second and leukocytosis association with skin lesions for the last one.

Results: Clinical and biological investigations led to the conclusion that acute leukemia with cutaneous lesions and paraneoplastic hypercalcemia, the chronic form and lymphomatous subtype.

Conclusion: ATLL is a malignant haemopathy of variable severity due to HTLV1, a virus endemic in Gabon to be systematically tested for T lympho-proliferations.

Keys words: Adult T cell Leukemia/lymphoma, Human T cell leukemia/lymphoma, Gabon

Introduction

Le human T cell leukemia/ lymphoma virus type 1 ou HTLV1 est un oncovirus décrit chez l’homme en 1980. Environ 10 à 20 millions de personnes à travers le monde sont porteuses du virus (1,2). Il sévit dans le sud du Japon, en Amérique centrale et du sud, aux Caraïbes et en Afrique intertropicale surtout dans les pays du centre (3). Au Cameroun, République Démocratique du Congo, République Centre Africaine et au Gabon le virus sévit de façon endémique avec une fréquence plus importante au Gabon (4). Le virus se transmet d’une part de la mère à l’enfant par l’allaitement prolongé, mais aussi par contact sexuel de l’homme à la femme, et enfin par voie sanguine, lors de la transmission de cellules lymphoïdes infectées (3). Le virus qui infecte les lymphocytes CD4 est responsable de plusieurs atteintes dont les deux principales sont neurologiques et hématologiques: la paraplégie spastique tropicale et la leucémie/lymphome T de l’adulte (ATLL) (3). Cette dernière peut revêtir quatre sous types de gravité différente.
Au Gabon le virus est connu depuis les années 1980. Sa prévalence chez l’adulte est estimée à environ 5 à 7,1% dans la population urbaine et 10% dans la population r urale ( 5). L es r égions d u s ud-est e t d e l’est du pays enregistrent des prévalences de 11 à 12,5% (6). La transmission se fait de la mère à l’enfant lors de l’allaitement dans 15% des cas ou lors de la transfusion sanguine (7,8). En dépit de la forte prévalence du virus dans la population et de quelques cas d’association entre HTLV1 et lymphomes T rapportés dans la littérature, la fréquence de l’ATLL est peu élevée. Les tableaux cliniques des patients et leur gravité sont très peu décrits (9,10). Plus de 25 ans après les premières publications, nous rapportons trois observations de leucémie/lymphome T de l’adulte HTLV1+, chez des sujets de nationalité gabonaise dont les manifestations cliniques et biologiques reprenaient trois des sous types de la maladie: la forme leucémie aiguë avec lésions cutanées et hypercalcémie paranéoplasique, la forme chronique et le sous type lymphomateux.

Observation n°1

Mme N, âgée de 50 ans originaire du sud-est du pays sans antécédents a été admise pour une hyperleucocytose d’allure blastique. La patiente signalait l’apparition six jours auparavant de vertiges avec céphalées puis une fièvre et des douleurs abdominals (tableau I).

Tableau I: Caractéristiques épidémiologiques et cliniques des 3 patients

Le bilan initial retrouvait une goutte épaisse positive, à la numération formule sanguine une hyperleucocytose à 54500/mm3 avec une anémie à 10,8 g/dl normocytaire hypochrome et des plaquettes normales à 218000/mm3(tableau II), une hépatosplénomégalie (foie 16,3 cm rate 14,3x 7,5 cm). Une ascite de moyenne abondance et de multiples adénopathies rétro-péritonéales à l’échographie abdominale étaient associées.
Orientée en hospitalization, l’examen retrouvait des lésions maculo-papuleuses diffuses sur l’ensemble du corps, non prurigineuses, une hépatomégalie avec une flèche à 14 cm et une fièvre à 39°C.

Tableau II: Profil biologique des 3 patients

La biologie confirmait l’hyperleucocytose faite de cellules lymphoïdes de taille petite à moyenne au noyau irrégulier d’aspect parfois sézariforme à la chromatine dense parfois nucléolée, au cytoplasme basophile modérément abondant. Au myélogramme la moelle était infiltrée par le même type de cellules. L’immunophénotypage retrouvait une hyperlymphocytose T CD3+ faible, CD4+, CD25+ CD5 partiel avec perte de l’expression du CD7 évocateur d’un ATLL. La sérologie HTLV1 était positive. La biopsie cutanée retrouvait les mêmes lymphocytes CD3+ CD4+ CD25 partiel CD5- CD20- CD8- CD56- EBER- évoquant une leucémie T. Alors que le ionogramme et le bilan phospho-calcique étaient normaux à l’admission, il a été observé au bout de 3 jours soit 10 jours après les premiers symptômes, une dégradation de l’état général avec confusion une majoration des leucocytes passant de 60000 à 130000/mm3, majoration de l’anémie et de la thrombopénie qui sont passées de 10,0 à 8,8 g/dl et 150000 à 110000/mm3, u ne h ypokaliémie à 2 ,9 mEq/l (3,5 – 4,9) une hypercalcémie à 4,5 mmol/l (2,15 à 2,6). Dans l’urgence, la patiente a été mise sous acide zolédronique ce qui a permis une normalisation de l’état clinique, de la calcémie et la kaliémie. La présentation clinique, l’évolution et les données biologiques ont permis de conclure à un ATLL HTLV1+ dans sa forme leucémie aiguë (tableau III). La patiente a été traitée par un protocole de leucémie aigue lymphoblastique de l’adulte mais est décédée d’infection après la phase de consolidation.

Tableau III: Diagnostic, traitement et devenir des patients

Observation N°2

Mr O, âgé de 50 ans sans antécédent originaire et résident dans le sud-est du pays, a présenté un mois avant l’hospitalisation une éruption cutanée maculopapuleuse prurigineuse. A l’admission, l’examen physique retrouvait une splénomégalie avec 11cm de débord costal, des petits ganglions de 1 à 1,5 cm sous-mandibulaires, axillaires et inguinaux (tableau I). Il y avait à l’hémogramme une hyperleucocytose à 160300/mm3 (lymphocytes 55,9%, granulocytes 27,1% et monocytes 17%) une anémie à 10 g/dl normocytaire hypochrome et une thrombopénie à 63000/mm3. Le frottis sanguin mettait en évidence une prolifération lymphocytaire avec présence de quelques cellules lymphoïdes atypiques de noyau irrégulier, chromatine intermédiaire, cytoplasme modérément basophile. La vitesse de sédimentation était augmentée à 109 mm à la première heure. Les enzymes hépatiques étaient normales de même que le bilan rénal, la calcémie, le potassium et la natrémie. Les LDH étaient élevés à 706U/L (tableau II). L es s érologies d u V IH, de l ’hépatite B e t C étaient négatives. L’échographie retrouvait une hépato-splénomégalie (rate de 151,7 x 86,6 mm et foie de 157,3 mm). L’immunophénotypage lymphocytaire mettait en évidence une population CD45 intermédiare (85%) évoquant une lymphoprolifération T exprimant les marqueurs CD2+, CD3+, CD5+, CD4+ avec perte du CD7. Le bilan a été complété par une sérologie HTLV1 qui était positive. La conclusion diagnostique était celle d’un ATLL dans sa forme leucémique chronique. Le patient a reçu un traitement cytoréducteur (qui a permis le passage des leucocytes de 160000 à 39150/mm3) puis un traitement antiviral par AZT et INTERFERON (tableau III). Il a pu regagner son domicile et a été revu en consultation.

Observation N°3

Mr N âgé de 39 ans, originaire du sud-est du pays avec un antécédent de tuberculose pleurale il y a vingt ans, a signalé l’apparition environ 2 mois avant l’hospitalisation, de douleurs articulaires et de nodules cutanés le tout sans fièvre (tableau I). A l’admission, l’examen retrouvait un syndrome tumoral fait de nodules cutanés généralisés de 2 à 3 cm, une hypertrophie amygdalienne et des adénopathies non inflammatoires des régions cervicales, axillaires et inguinales bilatérales de 2 à 3 cm. L’hémogramme mettait en évidence une anémie à 12,6 g/dl microcytaire (VGM 67,1fl) normochrome, des leucocytes à 19630/mm3 (68% de PNN) et plaquettes 180000/mm3 (tableau II). Le ionogramme et un bilan phospho-calcique normaux étaient, alors que l’activité LDH était à 670 U/L. La biopsie d’un des nodules concluait à un lymphome malin T agressif CD4+ pouvant répondre à une Leucémie/lymphome T de type adulte. La sérologie HTLV 1 était positive. La tomo-densitométrie thoraco-abdomino-pelvienne retrouvait des adénopathies cervicales, une hépatomégalie homogène et un syndrome bronchique hilaire. La biopsie ostéo-médullaire n’était pas infiltrée de cellules tumorales. La conclusion diagnostique était une leucémie/lymphome T de l’adulte HTLV1+ dans sa forme lymphomateuse stade II2B selon Ann Arbor. Le patient a reçu 5 cures CHOP (ENDOXAN DOXORUBICINE VINCRISTINE PREDNISONE) (tableau III). Une reprise évolutive a été constatée entre la 4ième et la 5ième cure. Le patient est décédé au bout de la 5ième cure.

Discussion

La Leucémie/lymphome à cellules T de l’adulte (ATLL) est une hémopathie rare due à l’HTLV1. Environ 2,5 à 4% de personnes à travers le monde développent la maladie (1,2). Elle représente 25% des lymphomes T de l’adulte au Japon, 1 à 2% en Europe e t e n A mérique d u n ord ( 2). A u G abon l e sud–est du pays, d’où sont originaires les trois patients des observations rapportées, est la zone de forte prévalence du virus de l’ordre de 10% (5). Si les délais entre l’infection virale et l’apparition de la maladie ne sont pas établis, une charge virale élevée semble être un facteur de risque non négligeable d’évolution vers un ATLL (11).
La maladie est divisée en quatre sous-types de gravité variable: indolent, aigüe, lymphome et chronique. La variante aigüe, qui représente 60% des cas d’ATLL, est caractérisée par une présentation de type leucémie aigüe. Comme pour la patiente de la première observation, il peut exister une polyadénopathie avec hépato-splénomégalie, une atteinte cutanée, une augmentation des LDH et de la calcémie, mais surtout, les cellules malignes sont mises en évidence dans le sang périphérique et la moelle (2,12). La forme lymphomateuse, environ 20% des cas, semblable au sous type leucémie aigüe se distingue de cette dernière par l’absence de cellules tumorales circulantes dans le sang (<1% de cellules malignes dans le sang) (2,12). Tel a été le cas du patient de la troisième observation qui avait un syndrome tumoral au premier plan tant cutané que ganglionnaire sans cellules malignes circulantes ou infiltrant la moelle osseuse. Dans le sous-type chronique, il existe une lymphocytose, des adénopathies et une organomégalie sans augmentation des LDH ou atteinte viscérale. Le patient de la deuxième observation avait une importante lymphocytose alors qu’il n’existait pas de signes d’agressivité clinique et biologique, autant de critères qui ont permis de conclure au diagnostic d’ATLL chronique. La forme indolente quant à elle, associe souvent une atteinte cutanée et pulmonaire sans atteinte viscérale ou de la moelle osseuse. L’infiltration sanguine est moins importante (2,12). Le diagnostic de la maladie est fait devant la positivité de la sérologie virale et par la présence de cellules T malignes dans le sang, les ganglions, la peau ou toute autre localisation tumorale de la maladie. L’identification de l’ADN viral sur les cellules tumorales est indispensable pour confirmer le diagnostic (1). Pour ce qui est des patients présentés ici, l’identification de l’ADN viral n’a pas été effectuée. La technique étant longue et couteuse, les différents tableaux cliniques, la positivité de la sérologie HTLV1, la morphologie des cellules tumorales et leur immunophénotypage ont été indispensables pour aboutir à ces diagnostics qui ont dans un premier temps surpris l’équipe médicale. En effet bien que la prévalence du virus soit importante au Gabon, il semble que les cas d’ATLL soient peu nombreux. Delporte et al. le soulignait déjà il y a 25ans sur la base des taux de séroprévalence du HTLV-I au Gabon, l’incidence de la maladie chez les personnes séropositives apparaîssait beaucoup plus basse qu’au Japon (10). L’innocuité des manifestations cliniques lors de la contamination des patients par le virus (qui sont pour la plupart asymptomatiques) font que ses conséquences en hématologie soient peu souvent évoquées et les patients infectés non suivis. Cela rejoint largement l’hypothèse de Delporte E selon laquelle la maladie est certainement sous-diagnostiquée (10).
Le pronostic de l’affection est réparti en trois groupes à risque (risque faible, élevé et très haut risque) selon cinq facteurs (âge, nombre de lésions, le niveau d’hypercalcémie, le taux de LDH et Performance Status) (1). La survie médiane de la maladie est de moins d’un an pour les sous-types aigue et lymphomateux alors qu’elle est de 40 et 50% à 5 ans pour les sous-types indolents et chroniques (2). Nos patients avec des formes agressives sont tous décédés l’année même du diagnostic alors que celui avec l’entité chronique avait conservé une bonne qualité de vie.
Le traitement d e l ’ATLL d épend d u sous t ype. D e nombreux protocoles de chimiothérapies ont été proposés avec des résultats variés. La survie globale est de 6-8 mois au Japon où il y a eu le plus d’études.
Le protocole CHOP a longtemps été le plus utilisé dans les formes agressives. De nouvelles thérapeutiques (VCAP-AMP-VECP, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VCAP)-doxorubicin, ranimustine et prednisone (AMP)-vindesine, etoposide, carboplatin et prednisone (VECP)) ont permis d’obtenir des survies globales plus élevées au Japon où il est le traitement standard (1). Selon une étude anglaise, l’association de la chimiothérapie (CHOP) à un traitement antirétrovial (Interféron/zidovudine) semble encore plus améliorer la survie des patients (13,14). L’intensification par autogreffe est très peu indiquée en raison des rechutes et des décès par infection.

Pour les deux patients avec des formes agressives le choix thérapeutique s’est porté sur la chimiothérapie : un CHOP pour le type lymphomateux et un traitement de leucémie aiguë dans la forme aiguë. Dans les deux cas l’évolutions’est faite en moins de 6 mois vers un décès dans un tableau septique avec reprise évolutive de la maladie. Ce qui rend bien compte de l’agressivité de ces formes et de la difficulté de leur traitement. Seul le patient avec le type chronique de la maladie a reçu le traitement anti-rétroviral qui a amélioré son état clinique et permis son retour à domicile.

Conclusion

Ces trois observations ont le méritent de révéler une affection trop souvent oubliée alors que le caractère endémique de l’agent causal devrait la faire évoquer. La réalisation de la sérologie HTLV1 devrait être systématique au cours des diagnostiques des lympho-proliférations T car le traitement antirétroviral seul ou en association avec la chimiothérapie peut entrainer de bonnes réponses et améliorer la survie des patients dans les formes chroniques et indolentes.

Références